X連鎖視網膜劈裂癥（XLRS）是由視網膜劈裂蛋白1（RS1）基因突變引起的一種遺傳性眼底疾病。XLRS小鼠模型的建立為開展人類XLRS的發病機制和治療提供了理想的模型。研究表明，當RS1基因發生突變時，RS1蛋白的分泌和黏附功能發生障礙導致視網膜發生劈裂。利用腺相關病毒（AAV）8型載體和具有3點突變的AAV2型載體通過玻璃體腔注射治療XLRS的基因治療臨床Ⅰ期試驗已經開始。隨著具有更高轉染效率可以通過玻璃體腔注射轉染更多視網膜細胞的載體以及相關技術的發展，XLRS的基因治療將會迎來更好的未來。
引用本文： 張陽陽, 戴旭鋒, 張華, 龐繼景. X連鎖視網膜劈裂癥分子遺傳學研究與基因治療的現狀及進展. 中華眼底病雜志, 2016, 32(6): 657-660. doi: 10.3670/cma.j.issn.1005-1015.2016.06.027 復制
視網膜劈裂癥根據劈裂的部位及臨床特點分為先天性(也稱X連鎖)視網膜劈裂癥(XLRS)和后天性視網膜劈裂癥。后天性視網膜劈裂癥又稱老年性視網膜劈裂癥(SR)，其劈裂發生在外叢狀層(OPL), 無年齡相關性，多見于50歲以上老年人，偶見于20~30歲青年人。XLRS是由于視網膜劈裂蛋白1(RS1)基因突變而導致的性連鎖隱性遺傳性眼底疾病，其劈裂發生在視網膜神經纖維層(RNFL)。1898年Hass[1]首次在兄弟之間發現該疾病，1935年Wilczek[2]首次使用retinoschisis來描述發生在RNFL的劈裂。病變主要累及雙側視網膜，造成RNFL和視網膜神經節細胞層(RGCL)之間劈裂[3]。本病患病率為1 :5000~1 :25 000[4]，以X連鎖隱性方式遺傳，男性發病，極少部分女性攜帶者也可有臨床表現[5]。XLRS臨床表現具有高度的變異性[6]，但主要以內層視網膜劈裂導致的黃斑區微囊樣車輪狀改變和黃斑中心凹劈裂為特征；視網膜電圖(ERG) b/a比值下降具有特征性改變[3, 7]。臨床診斷中需要與視網膜脫離、SR、先天性視網膜皺襞、黃斑水腫、視網膜母細胞瘤、Goldmann -Favre綜合征、晶狀體后纖維增生、增生性視網膜病變等鑒別。只有檢查出具有致病性RS1基因突變才能做最終的診斷。目前XLRS臨床治療仍以觀察及并發癥治療為主，尚無有效的治療方法。
1 分子遺傳學研究
1.1 RS1基因
1983年Wieacker等[2]首次將RS1基因定位于人類X染色體短臂上。Sauer等[8]通過研究RS1基因表達序列標記物的定位和表達，發現僅在視網膜表達的轉錄物RS1，認為RS1基因位于Xp22.13，大約由15 000個堿基對(bp)組成。現已將RS1基因定位于Xp22.1-22.2區段。
神經視網膜亮氨酸拉鏈蛋白(NRL)和孤兒核受體(NR2E3)是調控RS1的2個重要轉錄因子[9, 10]。NRL和NR2E3在視桿光感受器細胞成熟和抑制視錐細胞擴散方面具有特定作用[9, 11, 12]。NRL是亮氨酸拉鏈模序轉錄因子，在視桿細胞中優先表達[13, 14]，和視錐-視桿同源盒基因(CRX)一起調節視紫紅質的轉錄[15, 16]。有研究結果顯示，順式調控元件能激活RS1基因啟動子活性。CRX核蛋白是視錐和視桿光感受器細胞的成熟的必要條件[17, 18]。結合位點預測、定點突變和報告基因分析表明在2177/+32 RS1啟動子近端的2個接近的CRX反應元件(CRE) CRE1(-26/-23)和CRE3(-58/-55)能激活視網膜中RS1基因，在啟動轉錄中有重要的作用。體外和體內實驗結果表明，在RS1基因啟動子區域的2個CRE控制視網膜RS1基因表達[19]。很多與此相關的RS1基因突變都會造成功能喪失導致疾病。
1.2 RS1蛋白
RS1基因編碼含有224個氨基酸的RS1蛋白質。成熟的RS1蛋白由4個不同部分組成，包括N末端23個氨基酸的信號序列，157個氨基酸的環狀區域(Cys63~Cys219)，環狀區域上游39個氨基酸的RS1區域(Cys29~Cys62)及C末端的5個氨基酸片段(Cys220~Cys224)。
RS1蛋白是一個高度保守的相對分子量為23×103的細胞外分泌型可溶性寡聚蛋白[8]。Wang等[20]通過細胞過濾法檢測到RS1蛋白在亞細胞水平上主要分布于細胞內的膜系統，包括內質網和高爾基復合體腔。參與細胞黏附和細胞間互相作用，對于視網膜的發育具有重要作用[8, 19]。哺乳動物RS1 mRNA的轉錄及蛋白表達只在視網膜[8]，Takada等[21]發現RS1在松果腺中也有表達。在視網膜中，視錐、視桿細胞光感受器內節細胞外表面及大多數雙極細胞的IPL中可以檢測到RS1蛋白的免疫標記[22]。有研究結果提示，哺乳動物中RS1蛋白在成年期能持續表達，并且在維持視網膜的完整性方面具有重要作用[23]。
2 動物模型及組織病理學研究
目前有3種XLRS的小鼠模型。
Weber等[23]將示蹤基因lacz和抗新霉素基因克隆入3外顯子框架中，建立了部分3和4外顯子及整個3內含子缺失的XLRS1h-/Y基因剔除小鼠模型，即XLRS1h-/Y小鼠。
Zeng等[22]使用新霉素抗性基因替代Rs1h的第一外顯子和1.6×103 bp的部分第一內含子建立XLRS1h-KO小鼠模型。將巨細胞病毒(CMV)為啟動子，包含Rs1h cDNA的腺相關病毒(AAV)載體(AAV-CMV-Rs1h vector)注射到成年RS1h-KO小鼠眼中，結果顯示ERG異常負電波形式逆轉, 正向的b波恢復，并在視網膜全層檢測到RS1蛋白表達。
Jablonski等[24]使用乙基亞硝基脲(ENU)誘導突變方法，將Rs1h基因中第二內含子中T>C，建立了44TNJ小鼠(Tmgc1小鼠)模型。該突變激活了第二內含子下游一個11 bp的位點，產生了2種新的RS1蛋白亞型，這2種蛋白較早地在原始突變附近編碼出了終止密碼子。
3種小鼠模型的ERG檢查結果均顯示暗適應b波下降。組織學上，視網膜內核層(INL)明顯裂開，內叢狀層(IPL)、INL和OPL的視網膜細胞不規則移位導致視網膜各層結構紊亂，OPL突觸結構異常[22-24]。這些研究結果提示，RS1基因敲除小鼠模型的結構和功能變化與人類XLRS患者十分相似，為進一步研究正常和突變RS1蛋白功能及開展人類XLRS患者的治療提供了理想的動物模型。與XLRS患者相比，小鼠模型的組織病理學研究相對較多[23, 24]。Zeng等[22]在Rs1h-/Y小鼠組織切片觀察到多層視網膜結構改變，內層視網膜神經節細胞復制增多，一些甚至錯表達到視網膜IPL；INL和OPL細胞呈不規則排列；INL層觀察到間夾層結構裂隙，相當于視網膜劈裂腔。RS1h-/Y動物模型中外核層的光感受器細胞數量略有減少，內外節段長度縮短。
Condon等[25]對1例55歲白種人男性XLRS患者進行組織病理學觀察，發現視網膜表面、內界膜(ILM)、RNFL和RCGL均有劈裂；劈裂內層的小葉結構由ILM、Müller細胞和血管碎片構成[26]。RGCL、INL均變薄，光感受器細胞層發生變性。XLRS患者視網膜組織病理學檢查顯示劈裂涉及視網膜結構多層，包括INL和OPL[27]。這些改變在臨床上大部分可以采用光相干斷層掃描進行確認[28]。
3 發病機制研究
已經能夠確定XLRS是由RS1基因突變引起[
Wang等[20]認為編碼蛋白質盤狀結構域(DS)的DNA發生錯義突變引起蛋白質折疊錯誤使得空間構象改變，以致蛋白質不能分泌而滯留在內質網。Wu和Molday[32]研究了12種與RS1有關的錯義突變的蛋白表達、構象特點、細胞內定位和分泌，將致病突變分為3組：1組，編碼RS1疏水引導肽序列的基因突變，阻止信號肽形成α螺旋，導致蛋白插入內質網膜障礙而滯留于細胞質，被蛋白酶迅速降解；2組，編碼環狀結構側翼部分的基因突變，RS1亞單位無法組裝以二硫鍵連接的有黏附功能的寡聚復合物；3組，位于編碼環狀區域的致病突變，直接導致環狀區域空間結構改變，錯誤折疊的蛋白滯留于內質網內而導致疾病發生。
在編碼DS結構域側面的DNA發現了錯義突變(C59S和C223R)[33]。該突變既不干擾蛋白質折疊也不影響細胞的正常分泌，而是阻止RS1蛋白組裝成一個八聚體寡聚復合物[33, 34]。這些研究突出了八聚體寡聚復合物結構在保障RS1蛋白功能中的重要性。
編碼信號序列的DNA突變導致蛋白質合成和定位異常。編碼RS1(L12H，L13P)信號序列第23位氨基酸的錯義突變可引起細胞內蛋白表達的嚴重減少和定位錯誤[20, 33]。這些突變很可能導致在蛋白合成的過程中破壞前導序列的α螺旋構象從而阻止新生肽鏈插入內質網，最終導致蛋白質表達在細胞質中錯誤的位置而被蛋白酶體降解[20]。
4 基因治療研究
目前治療視網膜變性疾病的基因治療方式主要有視網膜下腔注射和玻璃體腔注射。視網膜下腔注射AAV載體治療眼部疾病已經取得了一些成功[35]。這一途徑的優勢是無論小鼠眼還是更大的人類眼都能在直視下操作。但是存在注射引起的視網膜脫離風險，尤其對有視網膜組織分離甚至已出現視網膜脫離的XLRS患者而言，該操作的風險較其他疾病更大。玻璃體腔注射傳統AAV載體轉染視網膜，RGCL顯示參差不齊，載體也不易滲透到嚙齒動物和猴眼視網膜神經元[36]。但是應用具有酪氨酸突變的AAV2變異載體或其他變異AAV載體卻能夠通過玻璃體腔注射深入滲透到病變視網膜內部并轉染視網膜內層細胞[36]。Du等[37]通過玻璃體腔注射變異型AAV8載體，有效恢復了全色盲2型小鼠模型的視錐細胞功能，并且沒有造成視網膜下腔注射可能會產生的潛在視網膜損傷。因此，通過玻璃體腔注射是治療XLRS的首選。
為了評估玻璃體腔注射的安全性，有研究組設計了能夠有效轉染RS1-KO小鼠視網膜全層并且表達和野生型小鼠相似的RS1蛋白的AAV8-scRS/光感受器細胞間維生素A類結合蛋白(IRBP)-hRS載體[38]。研究者將2個不同劑量2×1010、2×1011個病毒載體顆粒/眼水平的載體注射至新西蘭白兔的玻璃體腔，注射后觀察12周。結果顯示，2×1010個病毒載體顆粒/眼的劑量僅產生輕度和短暫的眼內炎癥, 未引起不可逆轉的組織損害。其結果支持玻璃體腔注射AAV8-scRS/IRBP-hRS載體治療XLRS患者的臨床試驗。
2004年一項實驗研究將包含正常小鼠Rs1h cDNA的AAV (2/2)-CMV-Rs1h載體通過視網膜下腔注射到RS1-KO敲除小鼠中，免疫組織化學染色可在視網膜全層檢測到RS1蛋白的表達，ERG檢測到波形的反轉和正常b波的恢復[22, 39]。2009年Park等[40]將人類RS1為啟動子，包含小鼠Rs1h cDNA的rAAV8載體通過玻璃體腔注射到RS1-KO小鼠的眼內。結果顯示，RS1蛋白有較高的表達和分泌，同時修復了視網膜的結構和功能；病理組織學檢查顯示視網膜劈裂顯著減少。
上述研究結果表明，將普通的RS1基因注射到不能表達RS1蛋白的病變視網膜細胞后，能促進視網膜結構和功能的修復，并且極大地減緩光感受器變性。2015年5月召開的美國眼科大會上，美國國立衛生研究院公布了應用AAV8-RS1病毒載體進行玻璃體腔注射的臨床Ⅰ期試驗的消息。基因治療的先鋒公司美國AGTC公司應用具有絡氨酸三點突變的AAV2病毒載體進行玻璃體腔注射的臨床Ⅰ期試驗也已順利展開，為視網膜劈裂癥的基因治療翻開嶄新的一頁。隨著具有更高轉染效率可以通過玻璃體腔注射轉染更多視網膜細胞的載體以及相關技術的發展，XLRS的基因治療將會迎來更好的未來。
視網膜劈裂癥根據劈裂的部位及臨床特點分為先天性(也稱X連鎖)視網膜劈裂癥(XLRS)和后天性視網膜劈裂癥。后天性視網膜劈裂癥又稱老年性視網膜劈裂癥(SR)，其劈裂發生在外叢狀層(OPL), 無年齡相關性，多見于50歲以上老年人，偶見于20~30歲青年人。XLRS是由于視網膜劈裂蛋白1(RS1)基因突變而導致的性連鎖隱性遺傳性眼底疾病，其劈裂發生在視網膜神經纖維層(RNFL)。1898年Hass[1]首次在兄弟之間發現該疾病，1935年Wilczek[2]首次使用retinoschisis來描述發生在RNFL的劈裂。病變主要累及雙側視網膜，造成RNFL和視網膜神經節細胞層(RGCL)之間劈裂[3]。本病患病率為1 :5000~1 :25 000[4]，以X連鎖隱性方式遺傳，男性發病，極少部分女性攜帶者也可有臨床表現[5]。XLRS臨床表現具有高度的變異性[6]，但主要以內層視網膜劈裂導致的黃斑區微囊樣車輪狀改變和黃斑中心凹劈裂為特征；視網膜電圖(ERG) b/a比值下降具有特征性改變[3, 7]。臨床診斷中需要與視網膜脫離、SR、先天性視網膜皺襞、黃斑水腫、視網膜母細胞瘤、Goldmann -Favre綜合征、晶狀體后纖維增生、增生性視網膜病變等鑒別。只有檢查出具有致病性RS1基因突變才能做最終的診斷。目前XLRS臨床治療仍以觀察及并發癥治療為主，尚無有效的治療方法。
1 分子遺傳學研究
1.1 RS1基因
1983年Wieacker等[2]首次將RS1基因定位于人類X染色體短臂上。Sauer等[8]通過研究RS1基因表達序列標記物的定位和表達，發現僅在視網膜表達的轉錄物RS1，認為RS1基因位于Xp22.13，大約由15 000個堿基對(bp)組成。現已將RS1基因定位于Xp22.1-22.2區段。
神經視網膜亮氨酸拉鏈蛋白(NRL)和孤兒核受體(NR2E3)是調控RS1的2個重要轉錄因子[9, 10]。NRL和NR2E3在視桿光感受器細胞成熟和抑制視錐細胞擴散方面具有特定作用[9, 11, 12]。NRL是亮氨酸拉鏈模序轉錄因子，在視桿細胞中優先表達[13, 14]，和視錐-視桿同源盒基因(CRX)一起調節視紫紅質的轉錄[15, 16]。有研究結果顯示，順式調控元件能激活RS1基因啟動子活性。CRX核蛋白是視錐和視桿光感受器細胞的成熟的必要條件[17, 18]。結合位點預測、定點突變和報告基因分析表明在2177/+32 RS1啟動子近端的2個接近的CRX反應元件(CRE) CRE1(-26/-23)和CRE3(-58/-55)能激活視網膜中RS1基因，在啟動轉錄中有重要的作用。體外和體內實驗結果表明，在RS1基因啟動子區域的2個CRE控制視網膜RS1基因表達[19]。很多與此相關的RS1基因突變都會造成功能喪失導致疾病。
1.2 RS1蛋白
RS1基因編碼含有224個氨基酸的RS1蛋白質。成熟的RS1蛋白由4個不同部分組成，包括N末端23個氨基酸的信號序列，157個氨基酸的環狀區域(Cys63~Cys219)，環狀區域上游39個氨基酸的RS1區域(Cys29~Cys62)及C末端的5個氨基酸片段(Cys220~Cys224)。
RS1蛋白是一個高度保守的相對分子量為23×103的細胞外分泌型可溶性寡聚蛋白[8]。Wang等[20]通過細胞過濾法檢測到RS1蛋白在亞細胞水平上主要分布于細胞內的膜系統，包括內質網和高爾基復合體腔。參與細胞黏附和細胞間互相作用，對于視網膜的發育具有重要作用[8, 19]。哺乳動物RS1 mRNA的轉錄及蛋白表達只在視網膜[8]，Takada等[21]發現RS1在松果腺中也有表達。在視網膜中，視錐、視桿細胞光感受器內節細胞外表面及大多數雙極細胞的IPL中可以檢測到RS1蛋白的免疫標記[22]。有研究結果提示，哺乳動物中RS1蛋白在成年期能持續表達，并且在維持視網膜的完整性方面具有重要作用[23]。
2 動物模型及組織病理學研究
目前有3種XLRS的小鼠模型。
Weber等[23]將示蹤基因lacz和抗新霉素基因克隆入3外顯子框架中，建立了部分3和4外顯子及整個3內含子缺失的XLRS1h-/Y基因剔除小鼠模型，即XLRS1h-/Y小鼠。
Zeng等[22]使用新霉素抗性基因替代Rs1h的第一外顯子和1.6×103 bp的部分第一內含子建立XLRS1h-KO小鼠模型。將巨細胞病毒(CMV)為啟動子，包含Rs1h cDNA的腺相關病毒(AAV)載體(AAV-CMV-Rs1h vector)注射到成年RS1h-KO小鼠眼中，結果顯示ERG異常負電波形式逆轉, 正向的b波恢復，并在視網膜全層檢測到RS1蛋白表達。
Jablonski等[24]使用乙基亞硝基脲(ENU)誘導突變方法，將Rs1h基因中第二內含子中T>C，建立了44TNJ小鼠(Tmgc1小鼠)模型。該突變激活了第二內含子下游一個11 bp的位點，產生了2種新的RS1蛋白亞型，這2種蛋白較早地在原始突變附近編碼出了終止密碼子。
3種小鼠模型的ERG檢查結果均顯示暗適應b波下降。組織學上，視網膜內核層(INL)明顯裂開，內叢狀層(IPL)、INL和OPL的視網膜細胞不規則移位導致視網膜各層結構紊亂，OPL突觸結構異常[22-24]。這些研究結果提示，RS1基因敲除小鼠模型的結構和功能變化與人類XLRS患者十分相似，為進一步研究正常和突變RS1蛋白功能及開展人類XLRS患者的治療提供了理想的動物模型。與XLRS患者相比，小鼠模型的組織病理學研究相對較多[23, 24]。Zeng等[22]在Rs1h-/Y小鼠組織切片觀察到多層視網膜結構改變，內層視網膜神經節細胞復制增多，一些甚至錯表達到視網膜IPL；INL和OPL細胞呈不規則排列；INL層觀察到間夾層結構裂隙，相當于視網膜劈裂腔。RS1h-/Y動物模型中外核層的光感受器細胞數量略有減少，內外節段長度縮短。
Condon等[25]對1例55歲白種人男性XLRS患者進行組織病理學觀察，發現視網膜表面、內界膜(ILM)、RNFL和RCGL均有劈裂；劈裂內層的小葉結構由ILM、Müller細胞和血管碎片構成[26]。RGCL、INL均變薄，光感受器細胞層發生變性。XLRS患者視網膜組織病理學檢查顯示劈裂涉及視網膜結構多層，包括INL和OPL[27]。這些改變在臨床上大部分可以采用光相干斷層掃描進行確認[28]。
3 發病機制研究
已經能夠確定XLRS是由RS1基因突變引起[
Wang等[20]認為編碼蛋白質盤狀結構域(DS)的DNA發生錯義突變引起蛋白質折疊錯誤使得空間構象改變，以致蛋白質不能分泌而滯留在內質網。Wu和Molday[32]研究了12種與RS1有關的錯義突變的蛋白表達、構象特點、細胞內定位和分泌，將致病突變分為3組：1組，編碼RS1疏水引導肽序列的基因突變，阻止信號肽形成α螺旋，導致蛋白插入內質網膜障礙而滯留于細胞質，被蛋白酶迅速降解；2組，編碼環狀結構側翼部分的基因突變，RS1亞單位無法組裝以二硫鍵連接的有黏附功能的寡聚復合物；3組，位于編碼環狀區域的致病突變，直接導致環狀區域空間結構改變，錯誤折疊的蛋白滯留于內質網內而導致疾病發生。
在編碼DS結構域側面的DNA發現了錯義突變(C59S和C223R)[33]。該突變既不干擾蛋白質折疊也不影響細胞的正常分泌，而是阻止RS1蛋白組裝成一個八聚體寡聚復合物[33, 34]。這些研究突出了八聚體寡聚復合物結構在保障RS1蛋白功能中的重要性。
編碼信號序列的DNA突變導致蛋白質合成和定位異常。編碼RS1(L12H，L13P)信號序列第23位氨基酸的錯義突變可引起細胞內蛋白表達的嚴重減少和定位錯誤[20, 33]。這些突變很可能導致在蛋白合成的過程中破壞前導序列的α螺旋構象從而阻止新生肽鏈插入內質網，最終導致蛋白質表達在細胞質中錯誤的位置而被蛋白酶體降解[20]。
4 基因治療研究
目前治療視網膜變性疾病的基因治療方式主要有視網膜下腔注射和玻璃體腔注射。視網膜下腔注射AAV載體治療眼部疾病已經取得了一些成功[35]。這一途徑的優勢是無論小鼠眼還是更大的人類眼都能在直視下操作。但是存在注射引起的視網膜脫離風險，尤其對有視網膜組織分離甚至已出現視網膜脫離的XLRS患者而言，該操作的風險較其他疾病更大。玻璃體腔注射傳統AAV載體轉染視網膜，RGCL顯示參差不齊，載體也不易滲透到嚙齒動物和猴眼視網膜神經元[36]。但是應用具有酪氨酸突變的AAV2變異載體或其他變異AAV載體卻能夠通過玻璃體腔注射深入滲透到病變視網膜內部并轉染視網膜內層細胞[36]。Du等[37]通過玻璃體腔注射變異型AAV8載體，有效恢復了全色盲2型小鼠模型的視錐細胞功能，并且沒有造成視網膜下腔注射可能會產生的潛在視網膜損傷。因此，通過玻璃體腔注射是治療XLRS的首選。
為了評估玻璃體腔注射的安全性，有研究組設計了能夠有效轉染RS1-KO小鼠視網膜全層并且表達和野生型小鼠相似的RS1蛋白的AAV8-scRS/光感受器細胞間維生素A類結合蛋白(IRBP)-hRS載體[38]。研究者將2個不同劑量2×1010、2×1011個病毒載體顆粒/眼水平的載體注射至新西蘭白兔的玻璃體腔，注射后觀察12周。結果顯示，2×1010個病毒載體顆粒/眼的劑量僅產生輕度和短暫的眼內炎癥, 未引起不可逆轉的組織損害。其結果支持玻璃體腔注射AAV8-scRS/IRBP-hRS載體治療XLRS患者的臨床試驗。
2004年一項實驗研究將包含正常小鼠Rs1h cDNA的AAV (2/2)-CMV-Rs1h載體通過視網膜下腔注射到RS1-KO敲除小鼠中，免疫組織化學染色可在視網膜全層檢測到RS1蛋白的表達，ERG檢測到波形的反轉和正常b波的恢復[22, 39]。2009年Park等[40]將人類RS1為啟動子，包含小鼠Rs1h cDNA的rAAV8載體通過玻璃體腔注射到RS1-KO小鼠的眼內。結果顯示，RS1蛋白有較高的表達和分泌，同時修復了視網膜的結構和功能；病理組織學檢查顯示視網膜劈裂顯著減少。
上述研究結果表明，將普通的RS1基因注射到不能表達RS1蛋白的病變視網膜細胞后，能促進視網膜結構和功能的修復，并且極大地減緩光感受器變性。2015年5月召開的美國眼科大會上，美國國立衛生研究院公布了應用AAV8-RS1病毒載體進行玻璃體腔注射的臨床Ⅰ期試驗的消息。基因治療的先鋒公司美國AGTC公司應用具有絡氨酸三點突變的AAV2病毒載體進行玻璃體腔注射的臨床Ⅰ期試驗也已順利展開，為視網膜劈裂癥的基因治療翻開嶄新的一頁。隨著具有更高轉染效率可以通過玻璃體腔注射轉染更多視網膜細胞的載體以及相關技術的發展，XLRS的基因治療將會迎來更好的未來。